肌萎縮側索硬化合并額顳葉癡呆（ALS/FTD）是一種致命的、目前無法治療的神經退行性疾病，其特征是認知能力和運動功能迅速下降。闡明初始細胞病理學是治療靶點開發的核心，但從臨床癥狀前獲得患者樣本是不可行的。近日，來自英國劍橋大學的研究團隊在《Nature Neuroscience》發表題為“Human ALS/FTD brain organoid slice cultures display distinct early astrocyte and targetable neuronal pathology”的研究成果，報告了一種由人類誘導多能干細胞（iPSC）衍生的大腦類器官切片模型。

    研究人員發現，該模型再現了成熟的腦皮質結構，并顯示了ALS/FTD早期分子病理學特征。通過單細胞RNA測序和生物學分析相結合，揭示了星形膠質細胞和神經元中基因轉錄、蛋白合成和DNA修復等各方面的功能障礙。他們還發現，星形膠質細胞的自噬信號蛋白P62表達水平升高，深層神經元中二肽重復蛋白多聚甘氨酸-丙氨酸（poly GA)積聚、DNA損傷，并經歷核固縮，這個過程可以通過GSK2606414（一種蛋白激酶R樣內質網激酶抑制劑）進行藥理學逆轉。

    因此，患者特異性iPSC衍生的大腦皮質類器官切片培養是研究臨床前ALS/FTD機制以及新治療方法的一個平臺。

    論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41593-021-00923-4

    注：此研究成果摘自《Nature Neuroscience》雜志，文章內容不代表本網站觀點和立場，僅供參考。

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