NMDA（N-methyl-D-aspartic acid）受體是大腦中最重要的興奮性谷氨酸門控離子通道，可介導突觸傳遞和可塑性，調控神經發育學習記憶等多種腦功能。其功能異常涉及諸多神經或精神疾病的發生發展，是藥物研發的重要靶點。NMDA受體通常由兩個必需GluN1亞基和兩個可變GluN2（2A-2D）亞基組裝成異源四聚體通道。不同NMDA受體亞型在表達分布和生物物理學性質上具有多樣性，但目前人類對于決定這些功能多樣性的分子基礎知之甚少。

近日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究團隊揭示了GluN1-N2D亞型NMDA受體在激動劑、競爭性拮抗劑和“可變剪接5號外顯子”結合狀態下的構象特點及轉換機制。該團隊創新性地在激動劑結合域的相互作用交界面引入了一對二硫鍵，發現這種交聯能顯著性提高GluN1-N2D受體的通道活性，進而揭示了GluN1-N2D亞型的門控機制及決定其生物物理特征的結構基礎。該團隊還發現，在小腦高表達的GluN1-N2C受體采取了獨特的非對稱構象，這一特性也決定了亞基選擇性抑制劑PYD-106只能結合相同基因編碼的兩個GluN2C中的一個亞基。此外，研究團隊還解析了在小腦顆粒細胞中高表達的三異四聚GluN1-N2A-N2C受體的三維結構，并發現其中的GluN2A和GluN2C亞基分別整合了對應二異四聚體中的一個單體構象。相關發現對于深度理解大腦中不同亞型NMDA受體的功能多樣性及研發亞型選擇性小分子藥物提供了理論基礎。相關研究結果于2023年3月23日以“Distinct structure and gating mechanism in diverse NMDA receptors with GluN2C and GluN2D subunits”為題發表在《Nature Structural & Molecular Biology》雜志上。

注：此研究成果摘自《Nature Structural & Molecular Biology》，文章內容不代表本網站觀點和立場。

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