端粒位于線性染色體的末端，由重復序列DNA和相關蛋白組成。人類干細胞的持續增殖和癌細胞的永生均通過端粒的復制實現。端粒DNA包含一條G鏈(人的序列為TTAGGG)和與之互補配對的C鏈（CCCTAA）n。CST（CTC1–STN1–TEN1）蛋白復合物是一種DNA聚合酶α-引物酶輔助因子，能夠特異性結合富含G鏈的序列，這使其在端粒保護和復制中發揮特殊作用。近年來，隨著冷凍電鏡等技術的進步，端粒酶的結構和作用機制不斷被報道，然而目前仍缺乏對于CST結合DNA聚合酶α–引物酶復合物（DNA polymerase α–primase, PolαPrim）進行C鏈合成的深入理解。

近期，美國科羅拉多大學波爾德分校的研究團隊分析揭示了C鏈合成的關鍵機制，即人類CST是利用其單鏈DNA結合活性來特定的通過結合PolαPrim合成端粒C鏈的起源。該團隊通過冷凍電鏡技術分析四膜蟲的端粒酶，發現與哺乳動物的CST不同，四膜蟲的CST通過p50(三肽基肽酶Ⅰ在四膜蟲中的同源蛋白)連接在端粒酶的核心上，三者共同參與構成了四膜蟲端粒酶復合物。該研究將原位純化的四膜蟲端粒酶和重組表達純化的四膜蟲PolαPrim進行混合，在體外重組成了包含端粒酶核心、p50、CST和PolαPrim這四個部分的端粒復合物。隨后，通過功能實驗證明該復合物可以通過端粒酶延長G鏈，并利用新合成的G鏈作模板合成互補的C鏈，進而基于冷凍電鏡結構解析揭示了這些關鍵組分之間相互作用的結構機制。該研究發現為后續理解端粒DNA延長的分子機制提供了結構基礎。相關研究結果以“Reconstitution of a telomeric replicon organized by CST”為題發表在《Nature》雜志上。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04930-8

注：此研究成果摘自《Nature》，文章內容不代表本網站觀點和立場。

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