膠質母細胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成人中最常見和最致命的原發性顱內腫瘤，目前治療以最大范圍地安全切除聯合放化療為主，但臨床預后仍不理想。大量小膠質細胞所構成的免疫抑制的腫瘤微環境如何影響腫瘤發生發展目前仍不完全清楚。近日，四川大學的科研團隊在《Cancer Discovery》雜志上發表題為“Targeting Microglial Metabolic Rewiring Synergizes with Immune Checkpoint Blockade Therapy for Glioblastoma”的研究論文。

研究團隊對荷瘤小鼠腫瘤中CD45+細胞進行單細胞轉錄組測序，結合GBM病人公共單細胞轉錄組測序數據進行整合分析發現，氧化應激相關的基因在腫瘤相關的小膠質細胞中顯著富集。通過體內外實驗發現，小膠質細胞在氧化應激條件下向免疫抑制型轉化，包括抗原提呈能力減弱和促進CD8+ T細胞免疫檢測點分子表達上調。進一步分析發現，小膠質細胞通過NR4A2/SQLE通路介導氧化應激下小膠質細胞的促腫瘤作用，小膠質細胞特異敲除NR4A2分子可以改變小膠質細胞免疫抑制狀態并恢復其抗原提呈功能，從而促進CD8+ T細胞的抗腫瘤作用。當NR4A2/SQLE抑制劑與PD1抗體聯用時，展現出比PD1抗體更強的CD8+ T細胞激活作用，并能進一步延長荷瘤小鼠的生存期。這種聯合用藥方案代表一種全新的雙靶點策略，有望更好地促進CD8+ T細胞在GBM中的抗腫瘤作用。

綜上，該項研究揭示了氧化應激是GBM中小膠質細胞的一個特殊狀態，通過NR4A2/SQLE通路使小膠質細胞趨于免疫抑制型且抗原呈遞能力下降，抗腫瘤能力降低。通過靶向小膠質細胞中NR4A2/SQLE通路改善小膠質細胞免疫抑制狀態和腫瘤微環境，有望為GBM的臨床治療提供新策略。

注：此研究成果摘自《Cancer Discovery》雜志，文章內容不代表本網站觀點和立場，僅供參考。

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